İlaçlar

İlaç tedavisinin amacı, bronkodilatasyonun sağlanması, enflamasyonun azaltılması ve sekresyonların atılımının kolaylaştırılmasıdır. Bu amaçla KOAH`ta kullanılan ilaçlar aşağıda belirtilmiştir.

Bronkodilatör İlaçlar

ß2-agonistler, antikolinerjikler ve metilksantinler olmak üzere başlıca üç grup bronkodilatör ilaç bulunmaktadır. Bronkodilatör ilaçlar inhalasyonla, oral veya parenteral yolla verilebilir. İlacın doğrudan hava yollarına verilmesinde, sistemik yan etkilerinin olmaması ya da çok az olması nedeniyle inhalasyon yolu tercih edilir. Bu amaçla ölçülü doz inhaler (ÖDİ), kuru toz inhaler (KTİ) ve nebülizatörler kullanılmaktadır. ÖDİ kullanımı koordinasyon ve senkronizasyon gerektirir. Yanlış kullanımı önlemek için ilaç bir hava odacığı (spacer) ile kullanılabilir. Hava odacığı, tedavinin etkinliğini artırdığı gibi ilacın ağız ve orofarenks mukozasına yapışmasını azaltarak inhale steroidlerde görülen komplikasyonları da azaltır.

ß2-Agonistler

ß2-agonistler hava yolu düz kas hücrelerinde kalsiyum düzeyini düşürerek bronkodilatasyon sağlayan ilaçlardır. ß2-agonistler, kısa veya uzun etkili olup öncelikle inhalasyon yoluyla verilmekle birlikte, oral veya parenteral olarak da kullanılır. Kısa etkili inhale ß2-agonistler birkaç dakika içinde etki gösterip 15-30 dakikada maksimum etkiye ulaşır. Etkileri 4-5 saat devam eder. Uzun etkili ß2-agonistlerin artmış reseptör afiniteleri nedeniyle etkileri 12 saat kadar sürmektedir (Tablo 7).

 

Tablo 7. Stabil KOAH`ta kısa ve uzun etkili inhale ß-2 agonistlerin günlük dozları
ß2-agonist ÖDİ KTİ Nebülizatör solüsyonu
Kısa etkili    
Terbutalin 250 µg,
4-6 saatte, 1-2 kere
500 µg,
4-6 saatte, 1 kere
(10 µg/ml solüs.), 0.5 ml,
4-6 saatte, 1 kere
 
Salbutamol 100 µg,
4-6 saatte, 1-2 kere
200 µg,
4-6 saatte, 1-2 kere
(2.5 µg/2.5 ml solüs.), 2.5 ml
4-6 saatte, 1 kere
Uzun etkili    
Salmetrol 25 µg,
12 saatte, 2-4 kere
50 µg,
12 saatte, 1-2 kere
 
 
Formoterol 12 µg,
12 saatte, 1-2 kere
12 µg,
12 saatte, 1-2 kere
 

Bronkodilatör uygulamasına erken ve düzenli olarak başlamanın KOAH` ın seyrinde değişiklik yaptığına ilişkin kanıt yoktur. Bu nedenle aralıklı semptomları bulunan hastalarda hızlı etkisinden ötürü, gerektiğinde kısa etkili bir ß2-agonist verilmesi yerinde olur. Akut ataklarda ise yüksek dozda kısa etkili inhale ß2-agonistler kullanılmaktadır.

Uzun etkili inhale ß2-agonistler (salmeterol ve formoterol) ve yavaş salınımlı oral ß2-agonistler (salbutamol ve terbutalin) semptomların süreklilik kazandığı KOAH hastalarında kullanılır. Bunlar, özellikle gece ve sabah semptomları bulunan hastalarda etkilidir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, uzun etkili inhale ß2-agonistlerin stabil KOAH`lı hastalarda ipratropiyum bromürden daha güçlü etkiye ve daha uzun etki süresine sahip oldukları bildirilmekte ve bu grup ilaçların stabil KOAH`lı hastalarda ilk basamak ilaçlar olarak kullanılabilecekleri ileri sürülmektedir.

ß2-agonistler olağan dozlarda kullanıldığında ciddi kardiyak komplikasyonlar ender görülmekle birlikte, aritmi olasılığı olan ya da kalp hastalığı bulunanlarda dozun dikkatle ayarlanması gerekir.

 ß2-agonistlerin yan etkileri oral ve özellikle parenteral kullanımda ortaya çıkar. Başta tremor olmak üzere taşikardi, çarpıntı, kardiyak aritmi ve periferik vasküler dirençte artış gibi kardiyovasküler yan etkileri yanında, kan şekerinde, HDL kolesterolde artışa, serum potasyumunda azalmaya yol açan metabolik etkileri de vardır. Kalp debisini artırarak ve pulmoner vazodilatasyona neden olarak yetersiz ventile olan akciğer alanlarında ventilasyon/perfüzyon dengesizliğine yol açabilir ve bu durum PaO2`de düşmeye neden olabilir.


ß2-agonist kullanımı sırasında alınması gereken önlemler
•  Aerosol kullanımı sırasında ortaya çıkabilecek paradoks etkiler açısından dikkatli olmak gerekir.
•  Hava odacığı (spacer) kullanımı, yerel ve sistemik yan etkileri azaltır, hasta uyumunu artırabilir.
•  Gerekenden fazla kullanılmaması konusunda hasta uyarılmalıdır.
•  Stabil KOAH hastalarına günlük püskürtme sayısının en fazla 8-12 olduğu öğretilmelidir.
•  Hasta, uzun etkili inhale ß2-agonist kullanıyorsa sık aralıklarla kullanmaması konusunda uyarılmalıdır.
•  Evlerde kullanılan nebülizatörlere nadiren ihtiyaç vardır.



Antikolinerjikler

Antikolinerjikler, muskarinik reseptörleri (M1, M2, M3) seçici olmayarak bloke ederek bronkodilatasyon sağlayan ilaçlardır. Bu ilaçların yalnızca inhale formları vardır.

Ülkemizde mevcut tek antikolinerjik ilaç, bir kısa etkili inhale antikolinerjik olan, ipratropiyum bromürdür. ÖDİ`nin her püskürtmesi 20 µg ipratropiyum bromür içerir. Önerilen günlük doz 4x2 püskürtme olup gerektiğinde ilave doz alınabilir. Etkisi 5-30 dakikada başlar, 60-120 dakikada en yüksek düzeye ulaşır, 4-8 saat sürer. Etkisi, kısa etkili b2-agonistlerinkine göre daha yavaş başlayıp daha uzun sürdüğünden, düzenli kullanılması önerilmektedir. Bu ilaç “gerektiğinde” kullanılmak açısından b2-agonistlerden daha az elverişlidir. Antikolinerjik tedavinin KOAH`ta bronkodilatör etkisi kısa etkili b2-agonistlerinki kadar veya biraz daha fazladır.

KOAH`ta uzun süreli tedavide antikolinerjikler tek başına veya b2-agonistlerle birlikte kullanılmaktadır. Standart dozlarda, antikolinerjiklerle kısa etkili b2-agonistlerin kombine edilmesi aditif etki oluşturmaktadır. Bu nedenle de salbutamol + ipratropiyum bromür içeren kombine preparatlar mevcuttur. Kısa etkili b2-agonist + ipratropiyum bromür kombinasyonunun aynı ÖDİ içerisinde birlikte kullanılması, uygulanma kolaylığının yanı sıra tedaviye uyumu da artırır. Antikolinerjiklerin başlıca yan etkileri ilacın tadının beğenilmemesi ve öksürüğe neden olabilmesidir. Normal veya yüksek dozlarda üriner sisteme etkisi seyrektir. Yanlış kullanım sonucu göze kaçması glokomlu hastalarda semptomları artırabilir.

 


Antikolinerjik kullanımı sırasında alınması gereken önlemler
•  Hastalar genellikle hava odacığı kullanmalı ve ilacın göze kaçmamasına dikkat etmelidir.
•  Gerektiğinde doz, tolere edilmek koşuluyla günde 3-4 kere 2-3 püskürtmeden 6-8 püskürtmeye kadar artırılabilir.
•  Taşikardi, ağız kuruması, glokom, prostatizm veya mesane boynunda obstrüksiyon gibi yan etkiler açısından hasta izlenmelidir.


Metilksantinler

Teofilin fosfodiesteraz, adenozin ve prostaglandin inhibisyonu yapıcı, katekolamin salınımını artırıcı, solunum merkezini uyarıcı, kalp debisini artırıcı, diürez yapıcı, diyafragma ve solunum kaslarını güçlendirici ve antiinflamatuar etkilere sahiptir.

Teofilin ve aminofilin oral veya İV yolla kullanılmaktadır. Metilksantinler, b2-agonist veya antikolinerjiklerden daha az bronkodilatör etkiye sahiptir. Teofilinin solunum kası fonksiyonunu artırıcı ve solunum merkezini uyarıcı etkileri, KOAH nedeniyle etkinlikleri oldukça sınırlanmış olan hastalar açısından önem taşıyabilir. Ayrıca kalp debisini düzeltmesi, pulmoner vasküler direnci düşürmesi ve iskemik miyokard kasının perfüzyonunu düzeltmesi gibi etkileri nedeniyle, kor pulmonale ve kalp hastalığı bulunan KOAH olgularının tedavisinde önem taşıyabilir.

Teofilinin tedavi aralığının dar olması ve klirensinin kişiden kişiye farklı olması, klinik kullanımda zorluklara neden olmaktadır. Son yıllarda yavaş salınımlı teofilinlerin kullanıma sunulması, ilacın bu olumsuzluklarını hafifletmiştir.

Yavaş salınımlı teofilinin, günde 1 veya 2 doz verilmesi ile sabit bir serum konsantrasyonu sağlanabilir. Terapötik etkisi kan düzeyleri 8-12 µg/ml iken, yan etkileri ise >20 µg/ml`de ortaya çıkmaktadır. Sigara, alkol, antikonvülzanlar ve rifampisin karaciğer enzimlerini yükselterek metilksantinlerin yarılanma ömürlerini kısaltır. İleri yaş, yüksek ateş, kalp ve karaciğer yetmezliği, simetidin, eritromisin, siprofloksasin ve oral kontraseptif gibi ilaçlar ise ilacın kan düzeyini yükseltir. Metilksantin tedavisi sırasında ilacın kan düzeyi kontrol edilmeli, kronik tedavide 6-12 ayda bir bu işlem tekrarlanmalıdır. Semptomlar değişir, yeni ilaç eklenir, toksisite belirtileri ortaya çıkar, doz veya preparat değişiklikleri yapılırsa teofilin düzeyine mutlaka bakılmalıdır. Stabil KOAH`ta salbutamol ve ipratropiyum bromür kombinasyonlarına gereğinde teofilin eklenmesi klinik yarar sağlamaktadır. Serum düzeyleri ile ilişkili olarak teofilin bulantı, kusma, taşikardi, sinirlilik, uykusuzluk, konvülsiyon gibi yan etkilere neden olabilir.

Daha önce teofilin almayan hastalarda teofilinin İV uygulamasında önerilen doz, 5-6 mg/kg (20 dakikadan daha uzun sürede verilmesi şeklinde) yükleme dozunun ardından, 8-12 µg/ml serum konsantrasyonu elde edilecek şekilde idame dozudur. İdame dozu yaklaşık 0.5 mg/kg/saat kadardır. Aminofilin dozu, teofilin/0.8 olarak hesaplanır. Hastanın durumu stabil olunca uzun etkili oral teofilin preparatlarına geçilir.

 



Metilksantin kullanımı sırasında alınması gereken önlemler
•  Tedaviye düşük dozla (örneğin günde 400 mg) başlanıp birkaç gün sonra doz ayarlanmalıdır.
•  İlacın klirensinin hastalık, karaciğer fonksiyon bozukluğu veya birlikte kullanılan ilaçlar nedeniyle bozulma olasılığı varsa, doz azaltılmalıdır.
•  Başka bir teofilin preparatının daha kullanılmasına izin verilmemelidir.
•  İlaç her gün aynı saatte alınmalıdır.
•  Semptomlar değişirse, akut bir hastalık gelişirse, yeni ilaçlar eklenirse ya da toksisite düşündüren semptomlar ortaya çıkarsa, serum teofilin düzeyi kontrol edilmelidir.
•  Serum düzeylerinin 8-12 µg/ml olmasına çalışılmalı; doz gerektiğinde serum düzeyiyle izlenmelidir.


Antiinflamatuar ilaçlar

 Antiinflamatuarların, KOAH tedavisindeki rolleri halen açık değildir. Kromolin ve nedokromilin yararları gösterilememiştir. Kortikosteroidler, uygun bronkodilatör tedaviye rağmen semptomları yeterince düzelmeyen hastalarda denenmekte ve akut atak geçiren hastalarda kullanılmaktadır.

Kortikosteroidler

Oral veya parenteral kortikosteroidler akut KOAH ataklarında kullanılır ve genellikle yarar sağlar. Sistemik kortikosteroid kullanımının yan etkileri obezite, miyopati, hipertansiyon, psikiyatrik sorunlar, diabetes mellitus, osteoporoz, deride incelme ve ekimozdur. Dolayısıyla, atak tedavisi sonlandırılırken steroidlerin de kesilmesi gerekmektedir.
Kısa süreli (2 hafta) oral glikokortikosteroid tedavi KOAH`ta inhale kortikosteroidlere uzun süreli yanıtı değerlendirmede iyi bir gösterge değildir. Kronik oral kortikosteroid tedavinin stabil KOAH`ta yararlı olduğuna dair kanıtların olmayışı ve bu tedavinin uzun süre (>2 hafta) kullanımının oluşturdu¤u ciddi yan etkiler (steroid miyopatisi, solunum yetmezliği) nedeniyle, KOAH`ta kronik oral steroid tedavisi önerilmemektedir.
İnhale kortikosteroidlerin (İKS) KOAH tedavisindeki yerleri hâlâ tartışmalıdır. Son yapılan ISOLDE, EUROSCOP ve Copenhag City çalışmalarında, İKS tedavisinin KOAH`ta yıllık FEV1 kaybını azaltmadığı gösterilmiştir. Buna karşılık, İKS tedavisinin bir grup hastada etkili olduğu ve ağır KOAH`lı hastalarda semptomları, atak sayısını ve şiddetini azaltabildiği bildirilmiştir.
 


İnhale steroid kullanımı sırasında alınması gereken önlemler
•  Bu tedavi yaklaşımı, kullanılan diğer aerosol ilaçların sayısını artıracağından ve hasta uyumunu bozabileceğinden, tedavinin yararını gösteren nesnel kanıtlar varsa kullanılmalıdır.
•  Standart dozlara uyulmalıdır.
•  Yerel yan etki gelişimini önlemek için bir hava odacığı ile kullanılabilir. Tedavi sırasında ağızda pamukçuk (kandidiyazis) ve ses kısıklığı/boğuklaşma gelişip gelişmediği izlenmelidir. Her kullanmadan sonra ağız çalkalanmalıdır.
•  Nadir de olsa sistemik yan etkiler görülebilir.
•  Uzun süre oral steroid kullanmakta olan bir hastaya inhale steroid verilecekse, oral steroid yavaş yavaş azaltılarak kesilmelidir.


Mukoaktif ilaçlar
Mukoaktif ilaçların KOAH`taki yararlarına ait yeterli kanıt bulunmamaktadır. Dolayısıyla rutin kullanımları önerilmemektedir.
Mukusu etkileyen ilaçlar mukolitikler, mukokinetikler (ekspektoranlar) ve mukoregülatuarlar olmak üzere 3 sınıfta toplanabilir.

Mukolitikler mukustaki mukoproteinleri parçalayan, böylece balgamın viskozitesini azaltarak sıvı haline getirebilen ilaçlardır. Başlıcaları N-asetilsistein (NAC) ve S-karboksimetil sisteindir (karbosistein). Asetilsistein bir glutatyon prekürsörü olduğundan serbest radikalleri inhibe edici etkisinden de yararlanılmaktadır. Asetilsisteinin antioksidan etkisinin KOAH`taki yeri araştırılmaktadır.

Mukokinetikler (ekspektoranlar) mukus akışını artırarak balgamın öksürükle dışarı atılmasını kolaylaştırır. Bu grubun en bilinen ilaçları iyodürler, gliseril gayakolat ve bromeksindir.

Mukoregülatuarlar siyalomüsinin sentezini bozarak viskoziteyi azaltır ve sekresyonu artırır. S-karbosistein Avrupa`da en yaygın kullanılanıdır. Bu ilaçlar oral veya parenteral yolla verilir. Asetilsistein ve ambroksol (bromeksinin metaboliti) nebülizasyon ile de verilebilir.

Antibiyotikler

Birçok etken KOAH atağına yol açmakla birlikte, atakların yaklaşık olarak %80`inden infeksiyonların sorumlu olduğu (%40-50`sinde bakteriler, %30`unda virüsler ve %5-10`unda atipik bakteriler) tahmin edilmektedir. Bakteriyel infeksiyonlara bağlı ataklarda en sık saptanan mikroorganizmalar Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis `tir. Akut ataklarda en az iki semptom (dispnede artış, balgam miktarında artış, balgam pürülansında artış) varlığında ampirik antibiyotik tedavisi düşünülebilir. Ampirik antibiyotik seçiminde yerel direnç durumunun bilinmesi önemlidir.

Ampirik antibiyotik tedavisinde seçilebilecek antibiyotikler amoksisilin, ko-amoksiklav, tetrasiklin ve makrolidlerdir. Ancak, ek risk faktörlerine (60 yaş üstü, son bir yılda 4`ten fazla atak, ek hastalık [örneğin, konjestif kalp yetmezliği], ileri derecede obstrüksiyona [FEV1 H. influenzae ve dirençli streptokok infeksiyonları daha sık görülmektedir. Bu durumda ko-amoksiklav, 2. kuşak makrolidler, 2.-3. kuşak sefalosporinler ve kinolonlar kullanılabilir. Ampirik antibiyotik tedavisine yanıt iyi olmadığında, balgamın Gram incelemesi ve balgam kültürü antibiyotik seçiminde yararlı olabilir.

Diğer ilaçlar

alfa-1 antitripsin tedavisi sigara içmeyen, genç, ağır AAT eksikliği bulunan ve amfizemi olan hastalarda kullanılmaktadır. Antiproteaz tedavi amacı ile günümüzde sentetik AAT ve “rekombinan sekretuar lökosit proteaz inhibitörü” geliştirilmiştir. Sentetik AAT`nin aerosol olarak verilmesi veya İV yolla uygulanması konusundaki çalışmalar sürmektedir. Ancak, ülkemizde henüz klinikte kullanılmamaktadır.

Solunum uyarıcıları, KOAH tedavisindeki rolleri iyi bilinmediğinden, rutin tedavide önerilmemektedir.
İleri yaşta KOAH`ta depresyon, anksiyete, uykusuzluk veya ağrı tedavisi amacı ile “psikoaktif” ilaçlara gerek duyulabilir. Bu ilaçlar dikkatli kullanıldıkları ve solunum merkezinde depresyon yapma özellikleri göz önünde bulundurulduğu zaman yararlı olabilir. Hafif veya orta şiddetteki KOAH`ta solunum üzerinde belirgin etkisi olmayan benzodiazepam ağır olgularda, özellikle de uyku sırasında solunum depresyonu yapabilir. Sedatif etkisi olan antihistaminikler ve kloral hidrat uykusuzluğa karşı kullanılabilecek, nispeten güvenilir ilaçlardır. Uykusuzluğa karşı antidepresanlar da yarar sağlayabilir.

KOAH`ta kor pulmonale geliştiğinde diüretikler, ACE inhibitörleri veya kalsiyum kanal blokerleri kullanılabilir. Bu ilaçların tümü elektrolit denge bozuklukları, dehidratasyon, hipotansiyon, miyokard iskemisi ve aritmilere yol açmamak için son derece dikkatle kullanılmalıdır. Yan etkilere karşı uyanık olup, yan etki geliştiği an, ilaç tedavisinde de¤i¾iklik yapılmalıdır. b–blokerler ise genellikle kontrendikedir.

Aşılar
KOAH`ta akut atak oluşmasını önlemek veya atağın şiddetini azaltmak amacıyla son yıllarda influenza aşısı uygulanmaktadır.

Her yıl sonbaharda (eylül- ve kasım ayları arasında) parenteral ölü influenza aşısı uygulanmalıdır. Genellikle aşılar iki tip A, bir tip B influenza altgrubunu içerir. Antijenik özelliklerinden dolayı aşının kompozisyonu her yıl değişmektedir. Aşının başlıca kontrendikasyonu yumurta alerjisidir. Ciddi yan etkileri oldukça nadirdir.

İnfeksiyonların sıklığı ve ağırlığına göre, seçilmiş olgularda pnömokok aşısı uygulanması düşünülebilir.