Dr. T. Törün, Dr. K. Tahaoğlu

“Öne sürülen mekanizmaların tüberkülozda ilaç direnci gelişiminin ne kadarından sorumlu olduğu bilinmemektedir. Ancak bu mekanizmalar 40 yıldır varolan tüberkülozda ilaç almanın tamamen denetim altında olmasının önemini ortaya çıkarmaktadır.”

Sayıca geniş bakteri topluluklarında, daha ilaçla tedaviye başlamadan önce belirli bir ilaca veya ilaçlara karşı, dirençli mutant basillerin varlığı söz konusudur. Böylece bir basil topluluğuna monoterapi uygulandığında, ilaç çoğunluğu oluşturan duyarlı basilleri öldürecek, ancak sayıca az olan dirençli mutant basiller yaşamaya ve çoğalmaya devam edeceklerdir. Önceleri az sayıda olan dirençli mutant basiller, süreç içerisinde çoğalarak ortama egemen olurlar. Böylece monoterapi ile verilen ilaca duyarlı bakteriler yok olurken, duyarlı olmayanların ortama egemen oldukları selektif bir süreç ilaç direncini ortaya çıkarır. Bu durum düşüş yükseliş fenomeni olarak bilinir.

Çok sayıda ilacın oluşturduğu bir rejimde başlangıçta ilaç direnci olması, hastanın ilaçlarını düzensiz kullanması, emilim bozukluğu, tedavi başarısızlığı durumunda tek başına ilaç eklenmesi ile monoterapiler ilaç direnci gelişiminin başlıca nedenleridir. Art arda uygun olmayan rejimlerle birbirini izleyen monoterapiler sonucu çok sayıda ilaca direnç gelişir.
Monoterapinin sözkonusu olmadığı düzensiz kombine ilaç kulanımı, geniş aralıklı intermittant tedavi ve relapslarda görülen ilaç direnç aynı mekanizma ile açıklanamamaktadır.
Mitchison bu durumlarda gelişen direnci tanımlamak için 4 mekanizma öne sürmüştür. Temel olarak, çok sayıda, ilaç alındığı sürece devam eden bakteriyal inhibisyon ve ilaçlar bırakıldığında, bunu izleyen yeniden çoğalma devresi bulunmaktadır. Bu devrelerin herbirinde dirençli basillerin oranı, duyarlı olanlara göre artar. Başlangıçtaki basil sayısına ulaşılır ve dirençli mutantlar topluluğa hakim olur. Tanımlanan 4 mekanizmadan ilk ikisi bakteriyal inhibisyon, diğer ikisi bunu izleyen yeniden çoğalma sırasında gerçekleşir.

1-  İlaçların erken bakterisidal etkinliğinin farklı olması:
İzoniazidin erken bakterisidal etkisinin rifampisine oranla güçlü olması esasına dayanır. İzoniazid ve rifampisin içeren bir rejimde tedavinin başlangıcında izoniazide duyarlı basiller bakterisidal etkinliği yüksek olan izoniazid ile hızla öldürülürken, izoniazide dirençli basiller yalnızca rifampisin ile daha yavaş öldürülebileceklerdir. Bu aşamada tedavi bırakıldığında yeniden çoğalma başlayacak ve izoniazid dirençli basillerin topluluktaki oranı artacaktır. Erken bakterisidal etkinlik yalnıca tedavinin ilk 2 gününde farklı, daha sonra öldürme hızı tüm rejimlerde aynıdır. Bu mekanizma ile seleksiyon için çok kısa bir süre bulunmaktadır. Ancak tedavi başlangıcında bakteri topluluğu büyüktür ve olasılıkla dirençli mutantlar içermektedir.

2-  Özel bakteri topluluklarının sterilizasyonu sırasında monoterapi ara sıra metabolik aktivite gösteren basillerin rifampisin, asid ortamdaki basillerin pirazinamid tarafından seçici olarak öldürüldüğü varsayılır. İzoniazid ve etambutolün bu basil toplulukları üzerine etkili olmaması nedeniyle tedavi sırasında bir monoterapi etkisi söz konusu olacaktır. Kesintiye uğramamış bir sterilizasyon döneminde dirençli mutantların seleksiyon olasılığı bakteri populasyonundaki sıklıklarına  bağlıdır.

3- Yeniden çoğalma döneminde subinhibitör ilaç konsantrasyonları:
Yeniden çoğalma döneminde ilaç subinhibitör konsantrasyonlarda bulunursa duyarlı basillerin çoğalması tam olarak durdurulamaz ancak hızı azalır. Dirençli basillerin çoğalma hızı etkilenmez. Böylece dirençli mutantların seleksiyonu gerçekleşir. Bu mekanizma en çok izoniazid gibi yüksek terapötik aralığı olan, uzun yarılanma ömürlü diğerlerine göre subinhibitör konsantrasyonlarda bulunma olasılığı bulunan ilaçlar için geçerlidir.

4- Yeniden çoğalma sırasında ölü devre etkisi:
İzoniazid ve rifampisin içeren bir rejimde alınan ilk birkaç dozdan sonra duyarlı basiller izoniazid ile baskılanır, tedaviye ara verilirse duyarlı basiller günlerce baskılanmış olarak kalır. Rifampisin ölü devre etkisi daha kısadır. Esas olarak direnç gelişimine ölü devreler arasındaki bu fark neden olur. Rifampisin kısa olan ölü devresi nedeniyle H’e dirençli mutantları baskılamayacak dirençli basillerin seleksiyonu gerçekleşecektir. Bu mekanizma özellikle ölü devreleri çok uzun olan H ve S’e dirençli mutantların seleksiyonunda etkilidir.

Bu dört mekanizmadan hangisinin dirençli basillerin ortaya çıkmasında daha fazla etkin olduğunu bilmek zordur. Sterilizasyon sırasında monoterapi yalnızca relapslardaki dirençtensorumludur ve rifampisin monorezistansına neden olur. Bunun dışındaki mekanizmalar diğer tüberküloz ilaçlarına da dirence neden olabiliyorsa da asıl olarak izoniaziddirencinden sorumludur. Bütün mekanizmaların işleyişi alınan ilaç sayısından bağımsız bakteriyal inhibisyon ve yeniden çoğalma dönemlerinin birbirini takip etmesini öngörmektedir.
Öne sürülen mekanizmaların tüberkülozda ilaç direnci gelişiminin ne kadarından sorumlu olduğu bilinmemektedir. Ancak bu mekanizmalar 40 yıldır varolan tüberkülozda ilaç almanın tamamen denetim altında olmasının önemini ortaya çıkarmaktadır.

 

Kaynak
Toman K. Tuberculosis Case-Finding and Chemotherapy. Questions and Answers. Switzerland: WHO, 1979.
Simone PM, Dooley SW. The phenomenon of multidrug-resistant tuberculosis, in Rossman MD, MacGregor RR (ed’s), Tuberculosis. New York, McGraw-Hill, 1995.
Mitchison DA. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2(1): 10-15.

 

Radyolojide uzun yıllar yaşanan bir Türkçe kaynak sıkıntısı vardır. İnsanların gereksinimleri olan bilgiye anadilinde ulaşması, yabancı dile yeteri kadar hakim olamamanın getirdiği hatalardan koruduğu gibi zaman kazanımı da sağlar. Normal radyolojik anatominin bilinmesi ve göğüs grafilerinin değerlendirilmesindeki güçlükler bir yana artık rutin kullanıma giren BT ve YRBT’de patolojilerin tariflenmesi, MRG endikasyonları ve bulgularının çok sayıda örneklerle okuyucuya sunulması Radyolojide olduğu kadar başta Göğüs Hastalıkları olmak üzere diğer ilgili branşlarda da önemli bir gereksinim haline gelmiştir. Bu nedenlerle kaleme alınan kitapta anatomi ve fizyolojiden başlayarak acil durumlara kadar tüm patolojiler olabildiğince çok örneklerle ve sistematik bir biçimde okuyucuya aktarılmaya çalışıldı. Gerekli olan yerlerde şekillerle anlatıma kolaylık getirmek, tablolarla özet bilgiye ulaşmak amaçlandı. Ayrıca akciğer grafilerinin resimlenmesindeki güçlükler, baskı kalitesine büyük özen göstermemizi gerektirdi. 336 sayfa, dizinli ve 20 bölümden oluşan kitapta 681 resim, 25 şekil ve 29 tablo bulunmaktadır. Yararlı bir eser sunduğumuz umuduyla okuyucunun düşünce ve önerilerini bekliyoruz. Adres: Prof.Dr. Emine OSMA Dokuz Eylül Üniv. Tıp Fak. Radyodiagnostik Anabilim Dalı İnciraltı/İzmir Tel. : 0542 890 33 80 - 0232 277 77 77 - 4102  0232 421 31 24 Faks : 0232 259 07 98