a-1 antitripsin (AAT), KOAH’a yol açtığı bilinen tek genetik anormalliktir. ABD’de KOAH olgularının %1’inden daha küçük bir bölümünde neden AAT eksikliğidir.

AAT, proteolitik enzimlerin majör inhibitörü olup, alt solunum yollarında kuvvetli bir doku yıkıcı proteaz olan nötrofil elastazın akciğer dokusunda yaratacağı yıkımı önler. Bu koruyucu mekanizma çalışmadığında, alveol duvarları hasarlanır ve amfizem oluşur. Glikoprotein yapısında olan AAT, kromozom 14 üzerindeki bir tek gen tarafından kodlanır. AAT geni son derece pleomorfik olup, bu gendeki çeşitli mutasyonlar ile hastalık oluşur. Genin bilinen 75 allelinden 20’sinin bozukluğunda bu hastalık görülür. Avrupa kökenli insanların %90’ında normal serum AAT düzeyleri ile birlikte normal M allelleri vardır. Bunların fenotipi Pi MM olarak adlandırılır. İleri derecede AAT eksikliği bulunan hastaların %95’inden çoğu, Z allelini homozigot olarak taşır. Pi ZZ fenotipine sahip olanların serumlarındaki AAT düzeyi normalin %16’sı kadardır. Amfizem riski en çok bu ZZ homozigotlardadır. AAT eksikliği bulunan Pi SS fenotipindeki serum AAT düzeyleri ise normalin %52’si kadardır. Pi SZ heterozigotlarında bu enzimin serumdaki düzeyinin normalin %35’i olduğu bilinmektedir. Pi SS homozigotlarında amfizem riski yokken, Pi SZ heterozigotlarında orta derecede risk bulunur.

Ağır AAT eksikliği, amfizem ile birlikte sıklıkla bronşite, nadiren de bronşektaziye yol açar. Sigara içimi, hastalığın ortaya çıkışını hızlandırır. Gelişen amfizem panasiner özellikte olup genellikle akciğer tabanlarından başlar.

AAT eksikliği tanısı AAT düzeyinin ölçülmesi ile konulur ve Pi tiplendirmesiyle doğrulanır. Bu testlerin yapılmasını gerektiren durumlar Tablo 3’te gösterilmiştir.

Tablo 3. AAT eksikliğinin araştırılmasını gerektiren durumlar

• Sigara içmeyen bir kişide KOAH varlığı • Risk faktörü olmaksızın bronşektazi varlığı • KOAH’ın 50 yaşından önce gelişmiş olması • Bazal amfizem varlığı • Özellikle 50 yaş altında tedaviye yanıt vermeyen astım • Ailede AAT eksikliği ya da 50 yaşından önce gelişmiş KOAH varlığı • Risk faktörü bulunmaksızın siroz varlığı